CQ6 PCNSLに対してどのような化学療法が推奨されるか?
 推  奨 1 
HD‒MTX療法との併用薬剤としては,プロカルバジン(PCZ),シクロホスファミド(CPA),ビンクリスチン(VCR),チオテパ(国内販売中止),HD‒AraC療法が推奨される。(推奨グレードC1)
 推  奨 2 
HD‒MTX療法とHD‒AraC療法の併用療法+全脳照射は,HD‒MTX単独療法+全脳照射より予後が改善する可能性があるが,骨髄抑制やそれに伴う感染症などの有害事象発生率は高い。HD‒MTX療法とHD‒AraC療法との同時併用療法か,逐次療法のいずれでもよい。(推奨グレードC1)
 解  説 
 HD—MTX単独療法+全脳照射により,PCNSLの治療成績は生存期間中央値(MST)が33~44カ月と放射線治療単独に比べ改善したが,依然長期の寛解や治癒に至る症例は少ない。より治療成績の向上を目的として,HD—MTX療法に他剤を併用する多剤併用HD—MTX療法+全脳照射が試みられている。
 併用薬としては,PCZ,CPA,VCR,チオテパ(国内販売中止),AraC,カルムスチン(carmustine:BCNU)(国内未承認)などが使用されているが,MSKCCで行われた第Ⅱ相試験(52例)では,5サイクルのHD—MTX(3.5 g/m2),PCZ,VCR併用療法後に全脳照射を施行し,さらにHD—AraCによる地固め療法が施行された(MPV—A療法)。60歳以上では全脳照射が待機される症例も含まれたが,MSTが51カ月とHD—MTX単独療法の治療成績を上回る成績が報告され,無増悪生存期間の中央値も129カ月と極めて良好であった1)(レベルⅡb)。しかし,一方で治療関連神経毒性は最終的には30%に発生し,初期治療で全脳照射を行った60歳以上の症例では75%と高頻度で出現している。RTOG(RTOG93—10)では同様にHD—MTX療法にPCZ,VCRおよびMTX髄注,照射後AraCを加えた治療を102例に施行したが,MSTは37カ月に留まり,15%に重篤な神経障害を認めている2)(レベルⅡb)。European Organisation for Research and Treatment of Can-cer(EORTC)では,HD—MTX療法にテニポシド(teniposide:VM26)(国内未承認),BCNU(国内未承認),MTX/AraC髄注,照射後AraCを投与する第Ⅱ相試験(EORTC20962)を52例に施行し,MST 46カ月の成績が得られたが,毒性が強く治療関連死が10%に発生した3)(レベルⅡb)。その他,HD—MTX療法と多剤併用/放射線治療を行った報告は2000年以降に散見されるが,MSTはいずれも30~40カ月台に留まっており,HD—MTX単独療法+全脳照射の成績を大きく凌駕するところには至っていない。
 PCNSLに対するHD—MTX療法を行った19の前方視的臨床試験の結果を解析したメタアナリシスが2001年に報告され,有意に予後良好であった3 g/m2以上のMTX投与量の症例に限ると,AraCの追加が多変量解析にて生存期間の延長効果が認められた4)(レベルⅢ)。この結果を受けて,2009年にIELSGはHD—MTX療法+全脳照射群と,HD—AraC療法をHD—MTX療法に追加する併用群を比較するランダム化第Ⅱ相試験の治療成績を報告した5)(レベルⅠb)。79例を2群に分け,ORRはHD—MTX群で40%,併用群で69%(p=0.009),3年治療成功生存割合は単独群で21%,併用群で38%(p=0.01)(HR 0.54),3年生存割合は単独群32%,併用群46%(p=0.07)(HR 0.65)と,AraC併用群で治療反応性と無増悪生存期間の延長効果が認められた。しかし毒性はAraC併用群で明らかに強く,グレード3/4の高度血液毒性がMTX単独群では15%に留まったのに対し,AraC併用群では92%にみられ,また治療関連死も8%(MTX単独群では3%)に出現した。HD—AraC療法併用はG—CSFなどの予防的治療を必要とし,75歳以上の高齢者には推奨できないとしている。また,本試験でのMTX単独群での治療間隔は3週間ごとであり,通常の2週間ごとの治療間隔に比べ長いことから,投与量強度(dose intensity)が相対的には低く,全体の奏効割合も低めであることなど,本試験結果の今後の検証が必要と考えられる。

<注意>
 カルムスチン(carmustin:BCNU):注射薬は国内未承認,徐放性ポリマーは悪性神経膠腫に対して承認
 テニポシド(teniposide:VM26):国内未承認
 チオテパ(thiotepa)国内販売中止

◆文  献  中枢神経系原発悪性リンパ腫CQ6構造化抄録一覧をダウンロード(エクセル形式)
1) Gavrilovic IT, Hormigo A, Yahalom J, et al. Long—term follow—up of high—dose methotrexate—based therapy with and without whole brain irradiation for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(28):4570—4.(レベルⅡb)
2) DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, et al. Radiation Therapy Oncology Group Study 93—10. Com-bination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma:Radiation Therapy Oncology Group Study 93—110. J Clin Oncol. 2002;20(24):4643—8.(レベルⅡb)
3) Poortmans PM, Kluin—Nelemans HC, Haaxma—Reiche H, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group. High—dose methotrexate—based chemotherapy fol-lowed by consolidating radiotherapy in non—AIDS—related primary central nervous system lym-phoma:European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group PhaseⅡ Trial 20962. J Clin Oncol. 2003;21(24):4483—8.(レベルⅡb)
4) Reni M, Ferreri AJ, Guha—Thakurta N, et al. Clinical relevance of consolidation radiotherapy and other main therapeutic issues in primary central nervous system lymphomas treated with upfront high—dose methotrexate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51(2):419—25.(レベルⅢ)
5) Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. International Extranodal Lymphoma Study Group(IELSG). High—dose cytarabine plus high—dose methotrexate versus high—dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma:a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009;374(9700):1512—20.(レベルⅠb)

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