総 論
1 本ガイドラインの目的
   膠芽腫(glioblastoma)に罹患している個々の成人症例において,適切な治療方針を検討するうえで必要となる重要な臨床事項を臨床的疑問(clinical question:CQ)として提示し,現時点でのエビデンスに基づく推奨事項を述べる。
2 対象患者
  膠芽腫に罹患した成人患者。
3 利用対象者
  脳腫瘍診療に従事する医師。
4 成人膠芽腫の概括
  1. 膠芽腫の定義
 神経膠腫は神経細胞の支持組織であるグリア細胞から発生すると考えられている原発性脳腫瘍であり,神経膠腫の内訳としては星細胞腫が神経膠腫の約80%を占める1)
 WHO分類においては,原発性脳腫瘍はその病理組織学的な悪性度と予後の組合せによって良い方から悪い方へgradeⅠ~gradeⅣに細分類されるが,膠芽腫はgradeⅣの星細胞腫に相当する。膠芽腫は,1931年にPenfieldによって命名された。GradeⅠおよびⅡの星細胞腫はあわせて分化型星細胞腫と呼ばれるのに対し,歴史的にはgradeⅢ(退形成性星細胞腫)およびⅣ(膠芽腫)をあわせて悪性神経膠腫(malignant glioma)と呼ばれることもある。過去の多くの臨床研究においてこのgradeⅣ(膠芽腫)およびⅢ(退形成性星細胞腫),退形成性乏突起膠腫や退形成性乏突起星細胞腫が悪性神経膠腫(malignant glioma)という用語のもとに同時に扱われている2)
 膠芽腫単独では頭蓋内腫瘍の約10%を占め,多くは成人に発生する。年代別では50~60歳に多く発生し,やや男性に多い。好発部位は大脳半球で,前頭葉に最も発生しやすい。脳実質への強い浸潤性格を有し,脳梁を介して反対側の大脳白質への進展もある。組織学的には,細胞密度が高く,円形,紡錘形などさまざまな形態を示す細胞がみられる。腫瘍細胞の核には,クロマチンの増量,大小不同,多核,巨核があり,核分裂像も多数認められる。大小の壊死像があり,壊死巣周囲の核の偽柵状配列(pseudopalisading)は特徴的な構造である2)。その臨床経過によって,前病変なく発生する原発性膠芽腫(primary glio-blastoma)とgradeⅡやⅢの神経膠腫から悪性転化する形で膠芽腫と診断される続発性膠芽腫(secondary glioblastoma)に区別され,前者はやや高齢者に多い傾向がある2)。病理形態学的に両者の鑑別は困難であるが,遺伝子異常のパターンをみるとかなり明確な違いがあり,特にクエン酸回路に関与する酵素であるisocitrate dehydrogenase 1/2(IDH1/2)をコードするIDH1/2遺伝子の変異は原発性膠芽腫では稀で,続発性膠芽腫の多くでみられることが近年明らかになっている3,4)
 膠芽腫は標準治療が可能な患者においてさえ,生存期間中央値が14.6カ月であり,ほぼ治癒不能な疾患である1)。長い間,術後放射線治療が生存期間を有意に延長させる唯一の治療方法であり,化学療法は生存期間延長に寄与しない,あるいはわずかに延長させるだけであるとされてきた5)。しかし2005年に発表されたランダム化比較試験において,テモゾロミド(temozolomide)の放射線治療との併用とその後の維持療法の有効性が認められ,テモゾロミド化学療法が広く行われるようになった6)
  2. 膠芽腫の予後因子
 Report of Brain Tumor Registry of Japan(2001—2004)によれば,膠芽腫の5年生存割合は10%程度である1)。Curranらは,米国Radiation Therapy Oncology Group(RTOG)の臨床試験に登録された1578例の悪性神経膠腫の背景因子と治療因子をrecursive parti-tioning analysis(RPA)によって分析した。予後に影響する因子として,組織型(grade),年齢,手術摘出度(亜全摘vs部分摘出),術前の全身状態(Karnofsky performance status:KPS, mental status, symptomatic time),照射線量,術後の全身状態を挙げている7)。RTOGはさらに膠芽腫に絞って症例を追跡し,1,672例について解析した結果を2011年に発表した8)。この解析ではoriginalのRPAクラスⅤとⅥを新しいクラスⅤにまとめて単純化した結果,①年齢,②術前の全身状態(KPS),③手術摘出度,④術後の全身状態,の4項目のみでの分類となっている(図1)。RPAクラスⅢ,Ⅳ,Ⅴの各群における生存期間中央値は,それぞれ17.1カ月,11.2カ月,7.5カ月であり,各群間で生存期間は統計学的有意差がある8)

 近年は腫瘍の遺伝子解析による予後因子に関する報告も多く,その代表的なものとしてはDNA修復酵素O6—methylguanine—DNA methyltransferase(MGMT)をコードするMGMT遺伝子のプロモーター領域メチル化と予後との相関が挙げられる。MGMTはDNAアルキル化薬(ニトロソウレア系薬剤,DNAメチル化薬)によるDNA修飾を修復する酵素であるが,その遺伝子のプロモーター領域にCpG—islandがあり,ここがメチル化されるとタンパク発現が抑制される。Estellerらはカルムスチン(carmustine:BCNU)の治療を受けた神経膠腫患者において腫瘍DNAを解析し,MGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化が化学療法後の腫瘍の縮小と,全生存期間および無増悪生存期間の延長に相関していることを報告し,MGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化が他の影響を受けない独立した予後因子であり,かつ年齢や一般状態(performance status:PS)よりも強い予後因子であることを報告した9)。現在,膠芽腫治療において広く使用されているテモゾロミドもアルキル化薬であることから,Hegiらは,Stuppらが行った臨床試験においてMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化を検索した。全登録症例573例中307例で検体が集められ,うち206例でメチル化の有無が検出された(全体の36%の症例)。206例中45%の腫瘍においてMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化が確認された。メチル化症例のうちテモゾロミド治療群の生存期間中央値は,21.7カ月であり,放射線治療単独群の同中央値15.3カ月に比べて統計学的な有意差が証明された10)。一方,非メチル化症例群では,テモゾロミドの有無による全生存期間の差は小さく,有意差はなかった。
 また,Riveraらは,後方視的なデータ解析ではあるが,初発膠芽腫225例のMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化を解析した。DNAアルキル化薬以外による治療を受けた症例,つまり,放射線単独治療においてもMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が生命予後と関係することを示した11)。その後も数多くの研究においてMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が予後と相関することは示されているが,その機構が本当にMGMT遺伝子発現の抑制を介するものなのかどうかなど,その詳細は今後の研究結果を待たなければならない。神経膠腫におけるMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化は,ニムスチン(nimustine:ACNU)やテモゾロミドを含むアルキル化薬に対する腫瘍の治療効果の有用な予測因子のみならず,放射線治療も含めた予測因子もしくは予後因子の一つである可能性も議論となっている。ただしMGMT遺伝子プロモーター領域のメチル化を判定する方法はさまざまなものが提唱されており,標準化された手段はないことも記憶に留める必要がある。
 成人膠芽腫22例について,2万個以上の遺伝子が網羅的に解析された結果,先に述べたIDH1遺伝子変異が膠芽腫の12%に認められることが発見された。詳細にみると,この遺伝子異常は続発性膠芽腫の大多数に認められるが,原発性膠芽腫にはこの変異はほとんど観察されないことが判明した。また,IDH1遺伝子変異のある膠芽腫は変異のない膠芽腫に比べて生存期間が有意に長く,IDH1遺伝子変異も有用な予後因子であることが判明している3,4)
 米国で推進されているThe Cancer Genome Atlas(TCGA)projectの一つとしてPhillipsらは,260例の初発膠芽腫について遺伝子発現のプロファイリング解析を施行し,4つのパターンproneural, neuronal, classical, mesenchymalに分類できることを提唱している。この中で,神経細胞の発生に関わる遺伝子の発現が亢進しているタイプ(proneural)が,より長い生存期間を示すことを報告した12)
 Noushmehrらは,やはりTCGA projectの一環として272例の膠芽腫について,全ゲノムのメチル化の状態を解析し,多数の遺伝子のプロモーター領域においてメチル化が認められる一群があることを示し,これをglioma—CpG island methylator phenotype(G—CIMP)と名付けた。G—CIMPは,遺伝子発現におけるproneuralタイプと臨床的な続発性膠芽腫にかなり重複することが見出されており,さらにIDH1遺伝子変異とも密接に相関していることが示唆されている13)

5 フローチャート
6 作成委員の構成
 
青木 友和 京都医療センター脳神経外科(脳神経外科)
青山 英史 新潟大学大学院医歯学総合研究科腫瘍放射線医学分野(放射線治療)
安藤 雄一 名古屋大学医学部附属病院化学療法部(腫瘍内科)
淺井 昭雄 関西医科大学附属病院脳神経外科(脳神経外科)
植木 敬介 獨協医科大学脳神経外科/腫瘍センター(脳神経外科)
上羽 哲也 高知大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
宇塚 岳夫 獨協医科大学脳神経外科(脳神経外科)
大西 丘倫 医療法人和昌会貞本病院脳神経外科(脳神経外科)
嘉山 孝正 山形大学医学部先進がん医学講座(脳神経外科)
隈部 俊宏 北里大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
栗栖  薫 広島大学大学院医歯薬保健学研究院脳神経外科学(脳神経外科)
佐々木 光 慶應義塾大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
櫻田  香 山形大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
澁井壮一郎 医療法人熊谷総合病院脳神経外科(脳神経外科)
白土 博樹 北海道大学医学部病態情報学講座放射線医学分野(放射線治療)
杉山 一彦 広島大学病院がん化学療法科(脳神経外科)
竹島 秀雄 宮崎大学医学部臨床神経科学講座脳神経外科学分野(脳神経外科)
田宮  隆 香川大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
中洲  敏 社会医療法人誠光会草津総合病院脳腫瘍治療科(脳神経外科)
中洲 庸子 静岡県立静岡がんセンター脳神経外科(脳神経外科)
永根 基雄 杏林大学医学部脳神経外科,(脳神経外科)
中村 英夫 熊本大学大学院生命科学研究部脳神経外科学分野(脳神経外科)
夏目 敦至 名古屋大学大学院医学系研究科脳神経外科(脳神経外科)
成田 善孝 国立がん研究センター中央病院脳脊髄腫瘍科(脳神経外科)
難波 宏樹 浜松医科大学脳神経外科(脳神経外科)
西川  亮 埼玉医科大学国際医療センター脳脊髄腫瘍科(脳神経外科)
橋本 直哉 京都府立医科大学脳神経外科学(脳神経外科)
廣瀬 雄一 藤田保健衛生大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
藤巻 高光 埼玉医科大学病院脳神経外科(脳神経外科)
水野 正明 名古屋大学医学部附属病院先端医療・臨床研究支援センター(脳神経外科)
宮武 伸一 大阪医科大学付属病院がんセンター先端医療開発部門(脳神経外科)
村垣 善浩 東京女子医科大学先端生命医科学研究所先端工学外科学分野(脳神経外科)
吉峰 俊樹 大阪大学国際医工情報センター臨床神経医工学寄附研究部門(脳神経外科)
若林 俊彦 名古屋大学大学院医学系研究科脳神経外科(脳神経外科)
  ※五十音順,括弧内は専門領域
 
担当委員 青木友和,植木敬介,隈部俊宏,杉山一彦,成田善孝,橋本直哉,村垣善浩
本ガイドラインは担当委員(TA,KU,TK,YN,NH,YM)が起草し,KSが修正したのち,委員全員で協議して作成した。
7 作成委員の利益相反開示
 
 成人膠芽腫ガイドライン作成委員の開示すべき利益相反(日本脳腫瘍学会COI委員会 COI指針,同COI細則)は以下の通りであった。
  企業や営利を目的とした団体の役員,顧問職
    佐々木光 2012年 共栄火災海上保険(株)
         2013年 共栄火災海上保険(株)
         2014年 共栄火災海上保険(株)
  企業や営利を目的とした企業や団体より会議の出席(発表)に対し,研究者を拘束した時間・労力に対して支払われた日当(講演料など)
    隈部俊宏 2014年 エーザイ(株)
    杉山一彦 2013年 MSD(株)
         2014年 MSD(株)
    竹島秀雄 2014年 MSD(株)
    永根基雄 2013年 中外製薬(株)
    西川 亮 2013年 エーザイ(株)
  企業や営利を目的とした団体が提供する研究費
    安藤雄一 2012年 ノバルティス ファーマ(株),(株)ヤクルト,田辺三菱製薬(株)
         2013年 ノバルティス ファーマ(株)
         2014年 ノバルティス ファーマ(株),(株)ゲオホールディングス
    栗栖 薫 2013年 医療法人社団 清風会
         2014年 医療法人社団 清風会
    白土博樹 2012年 (株)日立製作所,(株)日立メディコ,(株)バリアン メディカル システムズ,(株)島津製作所
         2013年 (株)日立製作所,(株)日立メディコ,(株)バリアン メディカル システムズ,(株)島津製作所
         2014年 (株)日立製作所,(株)日立メディコ,(株)バリアン メディカル システムズ,(株)島津製作所
    永根基雄 2013年 田辺三菱製薬(株)
         2014年 第一三共(株)
    夏目敦至 2012年 大塚製薬(株),MSD(株),東レ(株)
         2013年 エーザイ(株),MSD(株),東レ(株)
         2014年 エーザイ(株),東レ(株),武田薬品工業(株),中外製薬(株)
    西川 亮 2012年 MSD(株)
         2013年 MSD(株),中外製薬(株)
         2014年 中外製薬(株)
    橋本直哉 2012年 大塚製薬(株)
         2013年 大塚製薬(株)
         2014年 大塚製薬(株)
    廣瀬雄一 2012年 サノフィ(株),第一三共(株)
         2013年 第一三共(株)
         2014年 第一三共(株)
    水野正明 2014年 富士機械製造(株)
    吉峰俊樹 2012年 大塚製薬(株)
         2013年 大塚製薬(株)
         2014年 大塚製薬(株)
    若林俊彦 2012年 大塚製薬(株),MSD(株),東レ(株)
         2013年 エーザイ(株),MSD(株),東レ(株)
         2014年 エーザイ(株),東レ(株),武田薬品工業(株),中外製薬(株)
8 文献検索
   2013年7月の時点までのMEDLINEにて,gliomaあるいはglioblastomaをキーワードに文献検索を行った。これら機械的文献検索以外に委員によるハンドサーチでの重要文献の追加も適宜行った。そこから,各CQに対して,エビデンスのあるまたは臨床上重要な情報を提供すると考えられた論文を抽出した。
◆文  献  成人膠芽腫総論構造化抄録一覧をダウンロード(エクセル形式)
1) Report of Brain Tumor Registry of Japan(2001—2004). 13th Edition Neurologia medico—chirurgica, Suppl. 2014;54.
2) Kleihues P, Burger PC, Aldape KD, et al. Glioblastoma. In Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK(eds.):Pathology & Genetics of Tumours of the Central Nervous System. Lyon, IARC, 2007. pp33—49.
3) Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multi-forme. Science. 2008;321(5897):1807—12.
4) Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765—73.
5) Stewart LA. Chemotherapy in adult high grade glioma:a systematic review and meta—analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359(9311):1011—8.
6) Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987—96.
7) Curran WJ Jr, Scott CB, Horton J, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst. 1993;85(9):704—10.
8) Li J, Wang M, Won M, et al. Validation and simplification of the Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis classification for glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(3):623—30.8.
9) Esteller M, Garcia—Foncillas J, Andion E, et al. Inactivation of the DNA—repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med. 2000;343(19):1350—4.
10) Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glio-blastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):997—1003.
11) Rivera AL, Pelloski CE, Gilbert MR, et al. MGMT promoter methylation is predictive of response to radiotherapy and prognostic in the absence of adjuvant alkylating chemotherapy for glioblastoma. Neuro Oncol. 2010;12(2):116—21.
12) Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, et al. Molecular subclasses of high—grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell. 2006;9(3):157—73.
13) Noushmehr H, Weisenberger DJ, Diefes K, et al. Cancer Genome Atlas Research Network. Identifica-tion of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma. Cancer Cell. 2010;17(5):510—22.

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