総 論
1 本ガイドラインの目的
   中枢神経系原発悪性リンパ腫(primary central nervous system lymphoma:PCNSL) に罹患している個々の症例において,適切な治療方針を検討する上で必要となる重要な臨床的事項を臨床的疑問(clinical question:CQ)として提示し,現時点でのエビデンスに基づく推奨事項を述べる。
2 対象患者
  PCNSLに罹患した成人患者。
3 利用対象者
  脳腫瘍診療に従事する医師。
4 成人膠芽腫の概括
  1. 中枢神経系原発悪性リンパ腫の定義
 PCNSLは,診断時に中枢神経系外に他の病巣を認めない中枢神経系に限局した節外性リンパ腫を指し,他臓器リンパ腫由来の二次性中枢神経系リンパ腫は含まない。PCNSLは近年増加傾向にあり,Report of Brain Tumor Registry of Japan (1984‒2000) 12th Edi-tionによると全脳腫瘍の3.1%を占める1)。欧米ではAIDSに関連して発症する率が高くなっているが,我が国では少なく,ほとんどが免疫不全を合併しない症例である。50~70歳代の高齢者に高頻度でみられ(60歳以上が62%),95%以上のPCNSLは非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin lymphoma:NHL)でB細胞由来(ほとんどが,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫,diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL)である。  
  2. 予後規定因
 PCNSLにおける予後規定因子としては,これまで年齢と一般状態(performance sta-tus:PS)の重要性が指摘されてきている。Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)による最初の前方視的臨床試験(RTOG83‒15)において,年齢とKarnofsky performance status (KPS) が独立した予後因子として報告された2)。その後,前方視的第Ⅱ相試験で,これらの因子は常に予後因子として抽出されている3‒5)。またCorryらも,62例の免疫不全のないPCNSL症例に対する後方視的解析で,年齢60歳未満,WHO PS 1以下のみが独立した有意な予後因子であったと報告している6)
 Ferreriらは,多国48施設から378例のHIV陰性PCNSL症例を集積し,解析データが揃う105例をもとに予後因子解析を行った。その結果,①年齢(60歳より高齢)〔p=0.0001,オッズ比(odds ratio:OR)1.02〕,②PS(WHO PS2以上)(p=0.001, OR 1.64),③血清LDH値(高値)(p=0.05, OR 1.41),④髄液蛋白濃度(高値)(p=0.03, OR 1.71),⑤深部脳病巣(脳室周囲,大脳基底核,脳幹,小脳)(p=0.007, OR 1.45)の5項目が独立した有意な予後不良因子として抽出された7, 8)。さらに,これら5項目を陽性の場合に各1点として合計した総点数を0~1点の群(予後良好群),2~3点の群(予後中間群),4~5点の群(予後不良群)の3群に分類するInternational Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) scoring systemを提唱した。2年生存割合は,順に80%±8%,48%±7%,15%±7%(p=0.00001)と有意に差が認められた7)
 その後,Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)のAbreyらがより簡便な予後分類システムとして,年齢とPSのみからなるrecursive partitioning analysis (RPA) scoring systemを提唱しており,338例の連続PCNSL症例中282例のデータを用いて予後因子を解析し,クラス1(50歳未満),クラス2(50歳以上かつKPS 70以上),クラス3(50歳以上かつKPS 70未満)の3群に分類した9)。生存期間中央値(median survival time:MST)はクラス1,2,3で各8.5年,3.2年,1.1年(p<0.001),治療成功生存期間は各2.0年,1.8年,0.6年(p<0.001)と群間で有意な差が認められた。RTOGによる前方視的臨床試験の152例の治療データを用いた検証的解析でも,同様にp<0.001の有意水準で予後との相関が示された。一方,同じ症例を上記IELSG scoring systemを用いて分類し,予後との相関を解析すると,0~1点群と2~5点群間のみ有意差が認められたp=0.006)。IELSG scoring systemでは一部の症例で髄液所見や血清LDHのデータが欠損しており,十分な解析ができなかった点と,観察期間の中央値が2年と短かった点が影響している可能性が指摘された9)
 今後は,このような予後因子スコアを使用することで,より均てん化した臨床試験をデザインすることが望ましい。
  3. PCNSLの治療前評価と治療効果判定
 治療開始前にPCNSLの進行度や進達度を評価し,また治療後にその治療効果を判定するためには,国際的な基準を用いることが望ましい。International PCNSL Collaborative Group(IPCG)が2005年に取りまとめたPCNSLに対する神経所見を基にした治療前評価には,以下の項目が含まれる(表1)。①眼科的精査(スリットランプ検査含む),②gado-linium造影脳MRIおよび安全に施行できる際に腰椎穿刺による脳脊髄液(CSF)採取(悪性細胞の検出),③脊髄症状のある症例に対しての脊髄MRI,④全身性悪性リンパ腫の除外のための臨床諸検査(リンパ節,体幹・骨盤CT,骨髄検査,精巣検査),⑤HIV感染の有無10)。適切な治療方針の選択,治療効果の判定や臨床試験の登録には,これらの腫瘍関連因子の精査・記録が科学的な解析には必須であり,日常診療においても,可能な限り施行すべきである。全身性NHLに対する病期分類法とは異なることに留意する必要がある。なお,治療効果判定は原則としてgadolinium造影脳MRIにて行う。
 PCNSLの治療経過上重要な晩発性認知機能障害を評価するうえで,治療前の認知機能の客観的な評価が必須であり,治療前のPSと神経症状・認知機能を記録することが必要である。PSの評価基準としては,通常KPSが使用される(表2)。また,認知機能評価の基準としては,IPCGでも推奨されているMini Mental Status Examination (MMSE)を使用することが望ましいが,長谷川式スケール(HDS)を代替スケールとして用いてもよい。
  4. 治療法
 PCNSLの治療の原則は,生検術による腫瘍組織からの病理診断確定の後,大量メトトレキサート(high dose methotrexate:HD‒MTX)療法を基盤とする化学療法と,それに続く全脳照射を主体とする放射線治療である。しかし,初期治療における奏効率は比較的良好であるのに対し,再発率は依然高く,最終的に腫瘍死あるいは遅発性中枢神経障害を余儀なくされることも多く,未だ機能を維持しつつ治癒に至る割合は満足できるレベルには 達していない。
  5. 遅発性中枢神経障害
 PCNSL症例の半数は60歳以上であり,高次脳機能障害や遅発性治療関連神経毒性(白質脳症)の影響を極めて受けやすい対象である。特に,60歳以上のHD‒MTX療法と全脳照射を施行した症例群は最もハイリスク群とみなされている。AbreyらはHD‒MTX療法+MTX髄注+全脳照射40Gy +局所照射14.4Gy+大量シタラビン(high dose cytara-bine:HD‒AraC)療法を行ったPCNSL症例のうち,60歳以上の症例で有意に遅発性神経毒性の発生リスクが高かった(p<0.0001)と報告している11)。したがって,遅発性中枢神経障害の有無や程度の評価は極めて重要で,克服しなくてはならない課題である。
 一方で,高い総放射線線量,MTX髄注治療の併用,HD‒MTX療法そのものや,照射後の化学療法の追加などのいずれも神経障害を惹起しうる治療法であり,遅発性神経毒性の原因検索とその回避については慎重な考察を要する。ハイリスクの高齢者の定義としては,60歳以上あるいは70歳以上など,各報告で統一されていない。また,高齢者に遅発性神経毒性の発生リスクが高いとしても,高齢者の治療成績が十分ではなく,頭蓋内病変の制御が悪ければ,必然的に認知機能や生活の質(quality of life:QOL)も低下するという面も,考慮する必要がある。
 神経毒性の症状は,主として急速に進行する皮質下認知障害で,精神運動障害,遂行・記銘力障害,行動異常,歩行失調,失禁などが含まれる12)。このような症状や障害を科学的に評価していくためには,系統的認知機能評価法の導入が必須であり,Correaらは認知機能の4つの主領域(注意,遂行機能,記銘力,精神運動速度)を含む5つの標準化された神経精神テストとQOL質問票を提唱している13)。今後の臨床試験のみならず,日常診療においても可能な範囲でこのような評価法を我が国でも進めて行くことが望ましい。
    表1 IPCGによるPCNSL治療効果判定(評価)基準
 
効果判定 腫瘍縮小効果 副腎皮質ステロイド 眼所見 髄液細胞診
CR 造影病巣なし なし 正常 陰性
CRu 造影病巣なし あり 正常 陰性
CRu 造影病巣なし 問わない 微小RPE異常 陰性
PR 50%以上の造影病巣の縮小 問わない 微小RPE異常または正常 陰性
PR 造影病巣なし 問わない 硝子体または網膜腫瘍細胞浸潤の減少 遷延または疑い
PD 25%以上の病巣増大 問わない 再発または新規眼病巣出現 再発または陽性
PD 頭蓋外新規病巣      
  註:PDは各項目のいずれかが認められた場合に判定される。
CR:complete response,CRu:unconfirmed complete response,RPE:retinal pigment epithelium,
PR:partial response,PD:progressive disease
    表2 Karnofsky performance status(KPS)
 
100% 正常,臨床症状なし
90% 軽い臨床症状あるが,正常の活動可能
80% かなり臨床症状あるが,努力して正常の活動可能
70% 自分自身の世話はできるが,正常の活動・労働は不可能
60% 自分に必要なことはできるが,ときどき介助が必要
50% 病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
40% 動けず,適切な医療および看護が必要
30% 全く動けず,入院が必要だが死はさしせまっていない
20% 非常に重症,入院が必要で精力的な治療が必要
10% 死期が切迫している
0% 死亡
5 フローチャート
6 作成委員の構成
 
青木 友和 京都医療センター脳神経外科(脳神経外科)
青山 英史 新潟大学大学院医歯学総合研究科腫瘍放射線医学分野(放射線治療)
安藤 雄一 名古屋大学医学部附属病院化学療法部(腫瘍内科)
淺井 昭雄 関西医科大学附属病院脳神経外科(脳神経外科)
有田 憲生 公立学校共済組合近畿中央病院(脳神経外科)
植木 敬介 獨協医科大学脳神経外科/腫瘍センター(脳神経外科)
宇塚 岳夫 獨協医科大学脳神経外科(脳神経外科)
大西 丘倫 医療法人和昌会貞本病院脳神経外科(脳神経外科)
嘉山 孝正 山形大学医学部先進がん医学講座(脳神経外科)
隈部 俊宏 北里大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
倉津 純一 医療法人桜十字桜十字病院(脳神経外科)
栗栖  薫 広島大学大学院医歯薬保健学研究院脳神経外科学(脳神経外科)
櫻田  香 山形大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
澁井壮一郎 医療法人熊谷総合病院脳神経外科(脳神経外科)
杉山 一彦 広島大学病院がん化学療法科(脳神経外科)
竹島 秀雄 宮崎大学医学部臨床神経科学講座脳神経外科学分野(脳神経外科)
田宮  隆 香川大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
中洲  敏 社会医療法人誠光会草津総合病院脳腫瘍治療科(脳神経外科)
中洲 庸子 静岡県立静岡がんセンター脳神経外科(脳神経外科)
永根 基雄 杏林大学医学部脳神経外科,(脳神経外科)
難波 宏樹 浜松医科大学脳神経外科(脳神経外科)
西川  亮 埼玉医科大学国際医療センター脳脊髄腫瘍科(脳神経外科)
橋本 直哉 京都府立医科大学脳神経外科学(脳神経外科)
廣瀬 雄一 藤田保健衛生大学医学部脳神経外科(脳神経外科)
藤巻 高光 埼玉医科大学病院脳神経外科(脳神経外科)
水野 正明 名古屋大学医学部附属病院先端医療・臨床研究支援センター(脳神経外科)
宮武 伸一 大阪医科大学付属病院がんセンター先端医療開発部門(脳神経外科)
吉峰 俊樹 大阪大学国際医工情報センター臨床神経医工学寄附研究部門(脳神経外科)
若林 俊彦 名古屋大学大学院医学系研究科脳神経外科(脳神経外科)
  ※五十音順,括弧内は専門領域
 
担当委員 永根基雄,西川 亮
本ガイドラインは担当委員(MN)が起草し,RNが修正したのち,委員全員で協議して作成した。
7 作成委員の利益相反開示
 
 中枢神経系原発悪性リンパ腫ガイドライン作成委員の開示すべき利益相反(日本脳腫瘍学会COI委員会 COI指針,同COI細則)は以下の通りであった。
  企業や営利を目的とした企業や団体より会議の出席(発表)に対し,研究者を拘束した時間・労力に対して支払われた日当(講演料など)
    隈部俊宏 2014年 エーザイ(株)
    杉山一彦 2013年 MSD(株)
         2014年 MSD(株)
    竹島秀雄 2014年 MSD(株)
    永根基雄 2013年 中外製薬(株)
    西川 亮 2013年 エーザイ(株)
  企業や営利を目的とした団体が提供する研究費
    安藤雄一 2012年 ノバルティス ファーマ(株),(株)ヤクルト,田辺三菱製薬(株)
         2013年 ノバルティス ファーマ(株)
         2014年 ノバルティス ファーマ(株),(株)ゲオホールディングス
    栗栖 薫 2013年 医療法人社団 清風会
         2014年 医療法人社団 清風会
    永根基雄 2013年 田辺三菱製薬(株)
         2014年 第一三共(株)所
    西川 亮 2012年 MSD(株)
         2013年 MSD(株),中外製薬(株)
         2014年 中外製薬(株)
    橋本直哉 2012年 大塚製薬(株)
         2013年 大塚製薬(株)
         2014年 大塚製薬(株)
    廣瀬雄一 2012年 サノフィ(株),第一三共(株)
         2013年 第一三共(株)
         2014年 第一三共(株)
    水野正明 2014年 富士機械製造(株)
    吉峰俊樹 2012年 大塚製薬(株)
         2013年 大塚製薬(株)
         2014年 大塚製薬(株)
    若林俊彦 2012年 大塚製薬(株),MSD(株),東レ(株)
         2013年 エーザイ(株),MSD(株),東レ(株)
         2014年 エーザイ(株),東レ(株),武田薬品工業(株),中外製薬(株)
8 文献検索
   2011年3月の時点までのMEDLINEにて,PCNSL あるいはlymphoma and (brain or central nervous system)をキーワードに文献検索を行った。これら機械的文献検索以外に委員によるハンドサーチでの重要文献の追加も適宜行った。そこから,各CQに対して,エビデンスのあるまたは臨床上重要な情報を提供すると考えられた論文を抽出した。
◆文  献  
1) The Committee of Brain Tumor Registry of Japan. Report of Brain Tumor Registry of Japan (1984‒2000) 12th Edition. Neurol Med Chir (Tokyo). 2009;49(Supplement):1‒25.
2) Nelson DF, Martz KL, Bonner H, et al. Non‒Hodgkin's lymphoma of the brain:can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG):RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(1):9‒17.
3) DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, et al. Radiation Therapy Oncology Group Study 93‒10. Com-bination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma:Radiation Therapy Oncology Group Study 93‒10. J Clin Oncol. 2002;20(24):4643‒8.
4) O'Neill BP, O'Fallon JR, Earle JD, et al. Primary central nervous system non‒Hodgkin's lymphoma:survival advantages with combined initial therapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;33(3):663‒73.
5) Schultz C, Scott C, Sherman W, et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxoru-bicin, vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas:initial report of radiation ther-apy oncology group protocol 88‒06. J Clin Oncol. 1996;14(2):556‒64.
6) Corry J, Smith JG, Wirth A, et al. Primary central nervous system lymphoma:age and performance status are more important than treatment modality. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41(3):615‒20.
7) Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas:the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol. 2003;21(2):266‒72.
8) Ferreri AJ, Reni M. Prognostic factors in primary central nervous system lymphomas. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(4):629‒49, vi Review.
9) Abrey LE, Ben‒Porat L, Panageas KS, et al. Primary central nervous system lymphoma:the Memo-rial Sloan‒Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol. 2006;24(36):5711‒5.
10) Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, et al. International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(22):5034‒43.
11) Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long‒term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16(3):859‒63.
12) Omuro AM, Ben‒Porat LS, Panageas KS, et al. Delayed neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma. Arch Neurol. 2005;62(10):1595‒600.
13) Correa DD, Maron L, Harder H, et al. Cognitive functions in primary central nervous system lym-phoma:literature review and assessment guidelines. Ann Oncol. 2007;18(7):1145‒51.

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